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    拉罗替尼|非小细胞肺癌靶向治疗瞄准致癌基因融合、基因重排

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    张馨予

    执业药师

    摘要:拉罗替尼|非小细胞肺癌靶向治疗瞄准致癌基因融合、基因重排

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    2022-07-28 09:40:35  发布

    近期美国食品药品监督管理局(FDA)批准了几种广谱抗肿瘤药物,逐步将癌症治疗模式从传统的器官/组织学导向疗法转变为使用生物标志物指导治疗的精准癌症治疗方法。其中一个生物标志物是致癌基因融合,其检测和靶向被称为过去一个世纪肿瘤学最重要的突破之一。

    非小细胞肺癌(NSCLC)患者是该方法的主要受益者之一。目前,致癌基因融合在非小细胞肺癌中相对罕见,根据融合类型和人群,仅在不到1%至5%的肿瘤中发现。靶向这些致癌驱动因子的治疗方法的开发与非小细胞肺癌患者亚组的结局改善相关,目前非小细胞肺癌仍然是全球第二大常见癌症和癌症死亡的主要原因,治疗形势依旧严峻[1]

    大咖齐聚,共议非小细胞肺癌靶向治疗

    在最近的OncLive Peer Exchange®会议上,多名肺癌专家讨论了靶向非小细胞肺癌致癌融合的进展,包括神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合、间变性淋巴瘤激酶(ALK,ALK是强力致癌驱动基因)重排和ROS1(原癌基因)重排。

    分子标记的扩展表明了新一代基因测序越来越重要,小组成员Timothy Craig Allen教授强调:“仅仅使用(检测)试剂盒或免疫组化(免疫组化检查是利用人体内的抗原抗体反应,确定组织细胞里面的抗原,从而对这些抗原进行定位、定性、定量的研究。)就能确定发病原因是不一定的。”“也许免疫组化在某些患者中仍然有作用,但我认为这并不排除患者需要完整新一代测序图谱。我们永远不知道我们将看到什么,并且,正如我们所知,即使是部分携带某种突变的肺癌患者会因此受益,全球也会有相当多的患者可以从靶向治疗中获益。”

    拉罗替尼、恩曲替尼“剑”指NTRK基因融合!

    NTRK基因融合编码酪氨酸激酶(TRK)蛋白,是各种类型肿瘤的致癌驱动因子。TRK在正常人神经元组织中表达,并被神经营养因子激活,从而促进人神经系统的发育和功能。在人类癌症中观察到NTRK基因与多种伴侣样蛋白基因融合,可导致TRK融合蛋白发生改变,激酶功能增强,从而促进癌细胞生长和存活。在非小细胞肺癌中,在不到1%的肿瘤中观察到NTRK基因融合。

    两种FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在靶向TRK融合阳性癌症(包括非小细胞肺癌)方面显示出显著获益,为拉罗替尼(larotrectinib,Vitrakvi)和恩曲替尼(entrectinib,Rozlytrek)。恩曲替尼还获批用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌。

    拉罗替尼治疗NTRK融合的临床疗效

    拉罗替尼|非小细胞肺癌靶向治疗瞄准致癌基因融合、基因重排(图1)

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    根据在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的结果,研究中入组的人群(244例受试者,包括25种不同肿瘤类型,其中9%为肺癌)的扩展随访数据中,拉罗替尼(larotrectinib)治疗后患者获益。在扩展队列中,客观缓解率(ORR)为69%(95%CI,63%-75%),完全缓解率(CR)为21%,部分缓解率(PR)为43%,病情稳定(SD)为17%,病情进展(PD)为8%。

    在18例基线时存在中枢神经系统(CNS)转移的患者中,客观缓解率(ORR)为83%(95%CI,59%-96%)。中位随访28.3个月后,所有可评价患者的中位缓解持续时间(DOR)为32.9个月(95%CI,27.3-41.7),中位无进展生存期(PFS)为29.4个月(95%CI,19.3-34.3),未达到中位总生存期(OS)[2]

    恩曲替尼治疗NTRK融合的临床疗效

    拉罗替尼|非小细胞肺癌靶向治疗瞄准致癌基因融合、基因重排(图2)

    恩曲替尼 瑞士罗氏 200mg*90粒

    根据2022ASCO公布的结果,在150例NTRK融合阳性实体瘤患者中,有31名为非小细胞肺癌患者,患者接受恩曲替尼(Entrectinib)治疗,客观缓解率为64.5%(95%CI,3.7-58.8),在31例基线中枢神经系统(CNS)转移的不同类型肿瘤患者中,客观缓解率也为61.3%(95%CI,42.2%-78.2%),包括2例完全缓解患者、17例部分缓解患者、4例病情稳定患者和2例病情进展患者。中枢神经系统转移队列的中位缓解持续时间为17.2个月(95%CI,9.0-33.3),中位无进展生存期为11.7个月(95%CI,4.9-30.3),中位总生存期为20.0个月(95%CI,7.9-NE)[3]

    拉罗替尼略胜一筹!

    2022年ASCO上展示的更新数据显示,对于非小细胞肺癌,拉罗替尼和恩曲替尼在NTRK基因融合患者中的效果强于标准治疗的预期结果。并且Carlson等指出“匹配校正的间接比较和模拟研究表明,与恩曲替尼相比,拉罗替尼对生存结局的获益更大[4]

    Dietrich教授同意这一观点,“它们都是很好的药物,但拉罗替尼在控制肺疾病进展和总生存期方面似乎都做得更好。”Fernando C. Santini博士也同意,“TKI治疗应该是所有NTRK融合阳性癌症患者的一线方法。相较于恩曲替尼,拉罗替尼的活性和效力可能略强,拉罗替尼的应答率以及缓解持续时间是惊人的。

    对于拉罗替尼治疗期间疾病进展的患者,Dietrich教授建议重新进行活检和测序,他谈到“其中许多肿瘤仍依赖于NTRK融合,在这种情况下几种新型TRK抑制剂可能带来新希望,例如塞利曲替尼(LOXO-195)、瑞普替尼(repotrectinib)和他雷替尼(taletrectinib)。”他表示LOXO-195不再处于开发阶段,而repotrectinib和taletrectinib目前正在临床试验探索中。

    直戳ALK重排,三代激酶抑制剂各显神通

    ALK是一种受体酪氨酸激酶,通常在中枢神经系统区域低水平表达。在实体瘤患者中,ALK可能通过多种机制被激活。在非小细胞肺癌患者中,ALK活化通常是染色体重排的结果,其中ALK的3′激酶结构域与EML4基因及其相关启动子的各种截短部分融合。在约5%的非小细胞肺癌中报告了ALK重排。

    “自克唑替尼问世以来,我们取得了长足的进步。”Benjamin P. Levy医学博士谈到了第一个进入肿瘤学临床实践的ALK抑制剂。继克唑替尼于2011年8月获得FDA批准后,其他几种药物相继获批用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者,包括第二代TKI阿来替尼(alectinib,Alecensa)、布加替尼(brigatinib,Alunbrig)和色瑞替尼(ceritinib,Zykadia),以及第三代TKI劳拉替尼(lorlatinib,Lorbrena)。

    阿来替尼治疗ALK阳性的临床疗效

    拉罗替尼|非小细胞肺癌靶向治疗瞄准致癌基因融合、基因重排(图3)

    阿来替尼 瑞士罗氏 150mg*240粒

    III期ALEX研究(NCT02075840)报告了阿来替尼与克唑替尼相比治疗未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的更新总生存期和最终无进展生存期数据。最终无进展生存期数据显示,阿来替尼组的中位无进展生存期为34.8个月(95%CI,17.7-NE),克唑替尼组为10.9个月(95%CI,9.1-12.9)。OS数据尚不成熟,但在阿来替尼组随访近5年后,阿来替尼组未达到中位总生存期,而克唑替尼组总生存期为57.4个月(分层HR,0.67;95%CI,0.460.98;P=0.0376)[5]

    布加替尼治疗ALK阳性的临床疗效

    拉罗替尼|非小细胞肺癌靶向治疗瞄准致癌基因融合、基因重排(图4)

    布加替尼 日本武田 30mg*28片

    III期ALTA1L(NCT02737501)试验报告了接受布加替尼治疗的ALK抑制剂初治非小细胞肺癌患者的更新总生存期和无进展生存期数据。中位随访时间为24.9个月,布加替尼组的中位无进展生存期为24.0个月(95%CI,18.5-未达到),克唑替尼组为11.0个月(95%CI,9.2-12.9)。与克唑替尼相比,布加替尼还延迟了至总体健康状况/生活质量评分恶化的中位时间(HR,0.70;95%CI,0.49-1.00;P=0.049),在有和无脑转移的患者中均观察到获益[6]

    Santini教授谈到“这说明阿来替尼与布加替尼是2种非常强大的第二代TKI,具有非常好的脑活性。它们是非常安全的药物,在他们的最终安全性分析中,他们没有显示出任何新的安全性信号”。

    劳拉替尼治疗ALK阳性的临床疗效

    拉罗替尼|非小细胞肺癌靶向治疗瞄准致癌基因融合、基因重排(图5)

    劳拉替尼 美国辉瑞 100mg*30片

    与第二代药物阿来替尼和布加替尼相比,劳拉替尼在生物化学和细胞试验中显示出更强的效力,并且它还可穿过血脑屏障,以在中枢神经系统中达到高暴露。在III期CROWN试验(NCT03052608)中,给药劳拉替尼的获益大于克唑替尼。意向治疗人群中,劳拉替尼组至中枢神经系统进展时间显著长于克唑替尼组。劳拉替尼组和克唑替尼组12个月时无中枢神经系统进展的存活患者百分比分别为96%和60%。

    靶向ALK阳性,三代激酶抑制剂各有千秋

    在谈到选择哪种酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗时,Nagasaka教授表示目前尚无明确答案,因为阿来替尼、布加替尼和克唑替尼均已显示出显著获益,包括颅内缓解率。Nagasaka教授谈到“在临床实践中,我已经将劳拉替尼作为一线用药,但我并没有将劳拉替尼作为每个患者的一线用药,因为它比其他药物(如阿来替尼)更难管理,阿来替尼没有很多不良反应”。

    就劳拉替尼的不良反应而言,Nagasaka表示,她不担心高脂血症或高胆固醇血症,因为可以使用他汀类药物和非诺贝特进行管理;但她担心劳拉替尼对认知影响。她说:“对于那些智力要求很高的工作类型的患者或独居且无人看管的患者,我很犹豫是否开始使用劳拉替尼”。

    针对ROS1重排,恩曲替尼发挥稳定

    在约1%-2%的非小细胞肺癌患者中观察到ROS1重排。虽然克唑替尼对ROS1重排的肺癌高度有效,但在2016年FDA批准将其用于转移性疾病,其效果存在局限性,包括中枢神经系统药物穿透血脑屏障的能力不足以及出现继发性激酶结构域突变(如ROS1-G2032R)。这促使人们寻找能够克服这些限制的药物。

    恩曲替尼于2019年获得FDA批准用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌,已证实具有较高的持久缓解率。在局部晚期或转移性ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者(N=161)中进行的恩曲替尼疗效和安全性的更新综合分析显示,客观缓解率为67.1%(95%CI,59.3%-74.3%)。中位缓解持续时间为15.7个月(95%CI,13.9-28.6),中位无进展生存期为15.7个月(95%CI,11.0-21.1)。在24例基线时存在可测量中枢神经系统转移的患者中,颅内客观化解率为79.2%(95%CI,57.9%-92.9%),中位颅内无进展生存期为12.0个月(95%CI,6.2-19.3),中位颅内缓解持续时间为12.9个月(95%CI,5.6-NE)[7]

    希望正在研究的ROS1重排药物,如瑞波替尼(repotrectinib)、他雷替尼(taletrectinib)和布加替尼(brigatinib),将有助于克服中枢神经系统渗透问题和耐药性突变(如G2032R)。当然辨别出这些致癌融合患者是问题的关键,这意味着应推进新一代测序及围绕临床怀疑的融合进行检测,以帮助更多患者获益。

    注:本文为原创文章禁止转载,侵权必究!仅供医护人员内部讨论,具体用药指引请咨询主治医师
    2022-07-28 09:40:35  更新
  • 拉罗替尼基本信息

    处方药 拉罗替尼
    • 剂型:

      胶囊剂

    • 规格:

      100mg*30粒

    • 厂家:

      老挝卢修斯

    • 适应症:

      拉罗替尼是广谱抗癌药物,对很多不同肿瘤都有效。可有效治疗的类型:肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。

  • 拉罗替尼口服液基本信息

    处方药 拉罗替尼口服液
    • 剂型:

      悬剂

    • 规格:

      20mg/mL

    • 厂家:

      德国拜耳

    • 适应症:

      存在携带神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合且无已知的获得性耐药突变、转移或手术切除可能导致严重疾病以及无满意的替代治疗或治疗后进展的成人肿瘤患者。