广谱抗癌“明星药”拉罗替尼（维泰凯）全解析：作用、用法、副作用与优势

　　在癌症治疗领域，拉罗替尼(Larotrectinib，商品名维泰凯®，又名Vitrakvi、LOXO101、Laronib)宛如一颗耀眼的新星，为众多癌症患者带来了新的希望。它由德国拜耳公司精心研发生产，是全球首个不区分癌症种类，仅针对特定基因突变的靶向药物。这一特性使其能够应用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种不同类型的癌症，堪称癌症治疗界的“多面手”。

　　一、上市历程与仿制药情况

　　2018年11月26日，拉罗替尼凭借其卓越的疗效和安全性，获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市。随后，在2022年4月13日，中国国家药监局官网正式公示，拉罗替尼胶囊在国内成功获批上市，为广大中国癌症患者提供了新的治疗选择。更令人欣喜的是，2024年11月28日，拉罗替尼成功纳入医保，大大减轻了患者的经济负担。此外，目前市场上已有孟加拉耀品国际、老挝卢修斯等版本的仿制药出现，进一步增加了药物的可及性。

　　二、拉罗替尼适应症范围

　　拉罗替尼主要适用于治疗成人和儿童患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。具体涵盖的癌症类型十分广泛，包括急性髓性白血病、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、唾液腺来源的乳腺类似物分泌癌、黑色素瘤、肉瘤、分泌性乳腺癌、甲状腺癌等。这意味着，只要患者的肿瘤中存在NTRK基因融合，无论其属于哪种癌症类型，都有可能从拉罗替尼的治疗中受益。

　　三、拉罗替尼用法用量指南

　　(一)推荐剂量

　　成人和体表面积至少1平方米的儿童患者：推荐剂量为每日两次口服100mg，无论是否与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　体表面积小于1平方米的儿科患者：推荐剂量为100mg/m²口服，每日两次，同样可与食物同食或不与食物同服，直至疾病进展或直至出现不可接受的毒性。

　　(二)剂量调整

　　如果需要与强CYP3A4抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3至5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量。

　　四、不良反应情况

　　拉罗替尼在治疗过程中可能会出现一些不良反应，其中最常见(>20%)的包括实验室异常，如AST升高、ALT升高、贫血、肌肉骨骼疼痛、疲劳、低蛋白血症、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶升高、咳嗽、白细胞减少、便秘、腹泻、头晕、低钙血症、恶心、呕吐、发热、淋巴细胞减少和腹痛等。这些不良反应的严重程度和发生率因个体差异而异，患者在使用过程中应密切关注自身身体状况，如有不适及时告知医生。

　　五、禁忌症与注意事项

　　(一)禁忌症

　　目前，拉罗替尼的禁忌症尚不明确。但这并不意味着可以随意使用，在使用前仍需进行全面的评估。

　　(二)注意事项

　　中枢神经系统的影响：接受拉罗替尼治疗的患者可能会出现中枢神经系统(CNS)不良反应，包括头晕、认知障碍、情绪障碍和睡眠障碍等。在接受治疗的患者中，42%的患者观察到所有级别的中枢神经系统影响，其中3.9%的患者出现3 - 4级的影响。因此，患者在使用过程中应注意观察自身神经系统症状，如有异常及时就医。

　　骨骼骨折：临床试验显示，在接受拉罗替尼治疗的187名成年患者中，7%报告发生骨折;在92名儿童患者中，9%报告发生骨折。每次骨折随访的患者中位骨折时间为11.6个月(范围0.9至45.8个月)。4名患者(3名成人，1名儿童)报告股骨、髋部或髋臼骨折，大多数骨折与轻微或中度创伤有关，一些骨折与放射学异常相关，提示局部肿瘤受累。1.4%的患者因骨折而中断拉罗替尼治疗。因此，患者在使用期间应注意避免剧烈运动和外伤，定期进行骨密度检查。

　　肝毒性：据报道，服用拉罗替尼的患者可能会出现肝毒性，包括药物性肝损伤(DILI)。患者在使用过程中应定期进行肝功能检查，如发现肝功能异常，应及时调整治疗方案。

　　胚胎 - 胎儿毒性：根据先天性突变导致TRK信号变化的人类受试者的文献报告、动物研究的结果及其作用机制，拉罗替尼在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。因此，孕妇应避免使用该药物，女性在拉罗替尼治疗期间以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

　　六、特殊人群用药

　　(一)孕妇及哺乳期

　　当给予孕妇时，拉罗替尼可能会导致胚胎 - 胎儿伤害，应告知孕妇对胎儿的潜在风险。母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议女性在拉罗替尼治疗期间以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

　　(二)女性和男性的生殖潜力

　　忠告有生育潜力的女性患者，在拉罗替尼治疗期间和末次剂量后1周内使用有效避孕措施。建议有生育潜力的女性伴侣的男性，在拉罗替尼治疗期间和最后一次剂量后1周内也使用有效的避孕措施。此外，拉罗替尼可能降低生育力。

　　(三)儿童使用

　　拉罗替尼在儿科人群中的药代动力学与在成人中观察到的相似，因此儿童患者可以在医生的指导下安全使用。

　　(四)老年患者

　　在接受VITRAKVI的总体安全人群中的279名患者中，19%的患者年龄≥65岁，5%的患者年龄≥75岁。但由于拉罗替尼的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上受试者，无法确定他们的反应是否与年轻受试者不同，因此老年患者在使用时应密切关注身体反应。

　　七、药物相互作用

　　(一)CYP3A抑制剂的作用

　　与单独给予拉罗替尼相比，单次100mg剂量的拉罗替尼胶囊与伊曲康唑(强CYP3A抑制剂)共同给药，会使larotrectinib的AUC0 - INF增加4.3倍，Cmax增加2.8倍。与氟康唑(中度CYP3A4抑制剂)共同给药，预计会增加拉罗替尼稳态AUC 2.7倍和Cmax 1.9倍。

　　(二)CYP3A诱导剂的作用

　　与单独给予拉罗替尼相比，单次100mg剂量的拉罗替尼胶囊与利福平(强CYP3A诱导剂)共同给药，会降低larotrectinib的AUC0 - INF 81%和Cmax 71%。与依非韦伦(中度CYP3A4诱导剂)共同给药，预计会减低拉罗替尼稳态AUC约72%和Cmax 60%。

　　(三)强P - 糖蛋白(P - gp)抑制剂的作用

　　单次100mg剂量的拉罗替尼胶囊与P - gp抑制剂(利福平)共同给药，会使larotrectinib的AUC0 - INF增加1.7倍，Cmax增加1.8倍。

　　(四)Larotrectinib对CYP3A4底物的影响

　　拉罗替尼胶囊100mg每日两次与敏感CYP3A4底物(咪达唑仑)共同给药，与单独给药咪达唑仑相比，会使咪达唑仑的AUC0 - INF和Cmax增加1.7倍。与咪达唑仑单独给药时相比，1 - 羟基咪达唑仑(咪达唑仑的主要代谢物)的AUC0 - INF和Cmax均增加1.4倍。

　　八、药物过量与药代动力学

　　目前，拉罗替尼药物过量的相关情况尚不明确。在健康受试者以及患有局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者中研究了larotrectinib的药代动力学。在接受单剂量VITRAKVI胶囊的健康受试者中，larotrectinib的全身暴露(Cmax和AUC)在100mg至400mg剂量范围内(推荐成人剂量的1至4倍)与剂量成比例，并且稍大于比例剂量为600mg至900mg(成人推荐剂量的6至9倍)。在研究LOXO - TRK - 14001中，接受VITRAKVI胶囊100mg每日两次的成年患者中，larotrectinib在给药后约1小时达到血浆峰值水平(Cmax)，并在3天内达到稳态。C的平均稳态larotrectinib [变异系数(CV%)]最大值为788(81%)ng/mL，0 - 24小时AUC为4351(97%)ng*h/mL。

　　九、独特优势展现

　　(一)针对特定基因突变，不区分肿瘤类型

　　拉罗替尼是全球首款不区分肿瘤来源的靶向药物，它针对的是NTRK基因的融合突变，而非特定的癌症种类。这意味着，只要患者的肿瘤中存在NTRK融合，无论其患的是哪种癌症，都可以考虑使用拉罗替尼进行治疗。这一特性使得拉罗替尼在治疗上具有广泛的适用性，为多种癌症患者提供了新的治疗选择，打破了传统癌症治疗按类型用药的局限。

　　(二)高疗效与快速响应

　　临床试验数据充分表明，拉罗替尼在治疗NTRK融合阳性的患者中表现出显著的疗效。超过75%的患者在接受治疗后反应良好，肿瘤出现缩小或消失的情况。总客观缓解率高达69%，其中部分患者肿瘤全部消失，达到完全缓解。此外，拉罗替尼的起效时间相对较短，平均起效时间仅为1.84个月，且一旦有效，缓解作用往往持久，多数患者响应的持续时间超过6个月。这为患者争取了宝贵的治疗时间，提高了生活质量。

　　(三)安全性与耐受性良好

　　尽管拉罗替尼在治疗过程中可能会出现一些副作用，如疲劳、恶心、头晕等，但总体上其安全性和耐受性良好。这些副作用的严重程度和发生率因个体差异而异，且多数患者能够通过调整剂量或采取其他措施来缓解。此外，拉罗替尼具有口服的方便性，适用于不同年龄段的患者，包括婴幼儿至老年人，大大提高了患者的治疗依从性。

　　(四)孤儿药资格与突破性疗法认定

　　由于NTRK融合基因突变相对罕见，拉罗替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)授予了孤儿药资格和突破性疗法认定。这一认定有助于加速该药物的研发和上市进程，并为其在治疗NTRK融合阳性癌症患者中的应用提供了更多的支持和保障，使更多患者能够早日受益于这一创新药物。

　　(五)具有强大的入脑活性

　　在TRK融合阳性中枢神经系统肿瘤患者中，拉罗替尼展现出快速和持久的反应、高疾病控制率和良好的安全性。这一特点使得拉罗替尼在治疗脑部肿瘤方面也具有潜在的优势，为脑部肿瘤患者带来了新的治疗希望。

　　拉罗替尼作为一种广谱抗癌“明星药”，以其独特的疗效、广泛的适用性和良好的安全性，为癌症治疗领域带来了新的突破。患者在使用过程中，应严格遵循医生的指导，密切关注自身身体状况，以充分发挥药物的治疗作用，提高生活质量。