为何服用巯嘌呤类药物需进行基因检测？

　　巯嘌呤类药物涵盖硫唑嘌呤、6 - 巯基嘌呤以及硫鸟嘌呤。此类药物进入人体后，经代谢可转化为具有药理活性的 6 - 巯嘌呤核苷酸。该物质通过干扰核苷酸代谢过程，抑制淋巴细胞增殖，进而发挥非特异性免疫抑制功效。在临床治疗中，巯嘌呤类药物常被用作急性白血病化疗、器官移植以及自身免疫性疾病治疗的免疫抑制剂。

　　尽管巯嘌呤类药物疗效显著且应用广泛，但药物不良反应却成为其临床应用的最大阻碍。其不良反应包括骨髓抑制、肝毒性、胃肠道不适、流感样症状、皮疹、脱发、关节痛、肌痛以及急性胰腺炎等。其中，骨髓抑制不仅是最为常见的不良反应，更是导致患者治疗中断的关键因素。所以，临床采用巯嘌呤类药物治疗方案时，必须密切监测患者的血细胞水平。

　　研究显示，基因多态性是影响巯嘌呤类药物在体内代谢，进而导致骨髓抑制毒性差异的主要因素。与巯嘌呤类药物代谢相关的基因主要有 TPMT 基因和 NUDT15 基因，这两种基因的表达情况与患者是否出现严重不良反应密切相关。

　　TPMT 基因

　　TPMT 基因编码硫嘌呤甲基转移酶，该酶可将巯嘌呤代谢通路中的多种产物进行甲基化，生成 6 - 甲巯基嘌呤，减少有效代谢产物 6 - 硫代鸟嘌呤核苷酸的积累，从而降低骨髓毒性的发生几率。引发 TPMT 酶活性缺陷的最常见等位基因为 TPMT2、3A、3B 和3C。在不同人群中，TPMT 等位基因突变率存在差异，高加索人、亚洲西南人群以及中国人的突变率分别为 10.1%、2.0% 和 4.7%。

　　NUDT15 基因

　　NUDT15 基因编码鸟嘌呤核苷三磷酸酶，这是一种水解酶，能够发挥水解核苷二磷酸的作用。在巯基嘌呤代谢过程中，它将有活性的巯基三磷酸鸟苷转化为无活性的巯基一磷酸鸟苷，进而抑制 DNA 氧化加成物的生成和变异。NUDT15 基因突变率在东亚人群中约为 9.8%，在欧洲人群中约为 0.2%，在非洲人群中几乎不存在。NUDT15 基因突变的患者与巯嘌呤诱导的白细胞减少现象紧密相关。此外，有研究指出，NUDT15 纯合突变者不仅会出现早期重度白细胞减少，还会发生严重脱发。

　　基于上述研究结果，我们来探讨一下，哪些人群在服用巯嘌呤类药物时容易发生骨髓抑制，以及他们的初始治疗方案应如何调整。

　　2018 年，临床药物基因组学实施联盟(CPIC)发布了《基于 TPMT 和 NUDT15 基因型巯嘌呤剂量的 CPIC 指南》，为根据 TPMT 及 NUDT15 基因表型预先调整给药剂量提供了建议。

　　需注意的是，该指南明确指出：

　　正常起始剂量因种族/民族和治疗方案的不同而有所差异。若标准剂量低于正常推荐剂量，对于中间代谢者可能不建议减少剂量。

　　所有服用巯嘌呤类药物的患者，均需进行血常规检测，并根据骨髓抑制程度以及疾病相关指南调整给药剂量。

　　对于正常代谢型、中间代谢型和弱代谢型患者，每次调整剂量后，应分别维持该剂量治疗 2 周、2 - 4 周、4 - 6 周，以使药物浓度达到稳态。

　　综上所述，对于服用巯嘌呤类药物的患者，建议通过检测药物代谢相关基因，并结合定期随访血常规、肝肾功能检查，更全面地评估发生骨髓抑制的风险，从而降低药物不良反应的发生几率。