阿法替尼非小细胞肺癌的有效治疗药物详细介绍

 　　阿法替尼(Afatinib)，其商品名为Gilotrif，是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)与人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效且不可逆的双重抑制剂。作为第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，阿法替尼在肺癌治疗领域展现出显著的临床效果与巨大潜力，为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者提供了新的治疗选择。

　　神经调节蛋白1(NRG1)融合有可能通过组成型激活ErbB信号通路，进而驱动肿瘤的发生。所以，NRG1融合驱动的肿瘤或许对ErbB靶向治疗较为敏感。阿法替尼作为不可逆的泛ErbB抑制剂，已在NRG1融合阳性实体瘤患者中显现出一定的活性。

　　在一项研究中，纳入了多种实体瘤类型的患者，共计110例。其中72例患者接受了阿法替尼治疗，38例患者接受了其他治疗。在阿法替尼治疗队列中，70.8%的患者将阿法替尼作为二线治疗，69.4%的患者基线时东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)处于2 - 4级。而在非阿法替尼治疗队列中，94.7%的患者接受全身疗法作为一线治疗，31.6%的患者基线时ECOG PS为2 - 4级。从治疗效果来看，阿法替尼队列的总体客观缓解率(ORR)为37.5%(作为一线治疗时为43.8%)，中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)分别为5.5个月和7.2个月;非阿法替尼队列的ORR为76.3%，中位PFS和中位OS分别为12.9个月和22.6个月。

　　本研究是一项回顾性、多中心、非比较性队列研究，旨在收集关于NRG1融合阳性实体瘤患者群体的人口统计学、临床特征和临床结局的真实世界数据。研究纳入了在任何治疗阶段接受阿法替尼(阿法替尼队列)或其他全身疗法(非阿法替尼队列)的NRG1融合阳性实体瘤患者，并从病历中收集相关数据，研究目的涵盖患者的人口统计学、临床特征以及结局(客观缓解率[ORR]、无进展生存期[PFS]和总生存期[OS])。阿法替尼作为一种靶向治疗药物，主要用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，也可用于HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

　　本研究提供了接受阿法替尼或其他疗法的NRG1融合阳性实体瘤患者特征的真实世界数据，在两组中均观察到患者病情有持久缓解的情况。不过，由于队列之间存在不平衡，本研究并非旨在比较不同治疗组的结局，后续仍需进一步开展前瞻性或回顾性研究。

　　阿法替尼的主要疗效

　　延长无进展生存期(PFS)

　　在多项临床试验中，阿法替尼显著延长了EGFR突变阳性NSCLC患者的无进展生存期。例如，在一项针对EGFR突变阳性晚期或转移性NSCLC患者的III期临床试验中，阿法替尼组患者的中位无进展生存期(PFS)达到11.2个月，而对照组(吉非替尼组)的PFS仅为6.9个月，这表明使用阿法替尼可使患者疾病进展的风险降低约40%。在其他临床试验中，阿法替尼同样展现出延长无进展生存期的优势，如在LUX - Lung 7研究中，阿法替尼组的中位无进展生存期为11.0个月，优于对照组的10.9个月。

　　提高总生存期(OS)

　　除延长无进展生存期外，接受阿法替尼治疗的患者通常还显示出更长的总生存期，这对于提高患者的长期生存率和生活质量具有重要意义。

　　良好的客观缓解率

　　阿法替尼在临床试验中表现出较高的客观缓解率，即肿瘤缩小或消失的比例较高。例如，在LUX - Lung 7研究中，阿法替尼的客观缓解率为70%，显著高于对照组的56%。

　　中枢神经系统控制

　　阿法替尼能够穿透血脑屏障，因此对于存在中枢神经系统转移的患者也可能具有较好的控制效果，这对于改善患者的生活质量和延长生存期具有重要意义。

　　研究背景

　　由DNA结构重排引发的致癌基因融合会导致基因活性失调，进而驱动肿瘤的发生发展。由这些致癌基因融合驱动的肿瘤可能对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感。靶向ALK、ROS1、RET和NTRK融合的TKIs已取得令人瞩目的临床结局，并改变了标准治疗方案。

　　本研究呈现了接受阿法替尼或其他全身疗法的NRG1基因融合实体瘤患者的患者特征和临床结局的真实世界数据。研究目的是描述NRG1融合阳性实体瘤患者的人口统计学和临床特征，以及接受阿法替尼和其他全身疗法患者的临床结局。

　　神经调节蛋白1基因(NRG1)融合已在多种实体瘤中被发现。NRG1包含一个表皮生长因子样结构域，该结构域可与ErbB/人表皮生长因子受体(HER)家族激酶结合，特别是HER3和HER4，进而导致异二聚化(HER2/HER3、HER3/HER4或HER2/HER4)和下游信号通路激活，最终引发肿瘤发生。NRG1融合在多种肿瘤类型中属于罕见事件，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌和胆管癌等。虽然NRG1融合在实体瘤中相对罕见(发生率<1%)，但在某些特定人群中这些事件较为富集，例如高达31%的浸润性黏液腺癌(IMA)携带NRG1融合。

　　目前，阿法替尼已获批用于携带表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗，以及铂类化疗后进展的转移性鳞状NSCLC患者。阿法替尼对NRG1融合阳性肿瘤有效的初步证据源于NSCLC患者持久缓解的病例报告，此后在其他一些实体瘤中也观察到了类似发现。然而，目前关于NRG1融合驱动肿瘤患者的特征以及阿法替尼或其他全身疗法结果的数据较为有限。

　　NRG1基因融合及其下游信号通路是治疗干预的可行靶点。ErbB靶向治疗已展现出早期前景，涉及的疗法包括抗体GSK2849330、zenocutuzumab(MCLA - 128)和seribantumab，以及小分子TKI如阿法替尼等。阿法替尼作为一种不可逆的泛ErbB抑制剂，在携带NRG1融合的临床前肿瘤模型和NRG1融合阳性肿瘤患者中均显示出活性。