阿伐替尼：不可切除或转移性PDGFRA D842V突变胃肠道间质瘤的长期疗效与安全性探索

　　一、研究背景：PDGFRA D842V突变GIST的治疗挑战

　　胃肠道间质瘤(GISTs)中，超过85%的病例由酪氨酸激酶受体基因KIT或血小板源性生长因子受体A(PDGFRA)的致癌突变引发。其中，约有5%至6%的GISTs患者携带PDGFRA D842V突变。对于这类不能手术切除或已发生转移的PDGFRA D842V突变型GIST患者，治疗前景黯淡。传统药物如依马替尼和其他已获批的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对此类突变疗效有限，中位无进展生存期(PFS)仅为3至6个月，中位总生存期(OS)约15个月。这凸显了晚期PDGFRA D842V突变型GIST患者迫切的治疗需求。

　　二、研究方法：NAVIGATOR I期研究详解

　　研究设计与患者群体

　　“NAVIGATOR”研究是一项跨9个国家、17个研究中心的两部分、开放标签、非随机、剂量递增/剂量扩展的I期临床试验，旨在评估阿伐替尼(avapritinib)在不可切除或转移性GIST患者中的安全性和疗效。

　　主要入组标准：

　　年龄≥18岁

　　ECOG体能状态评分≤2

　　具备足够的内脏器官功能

　　剂量递增部分：

　　招募具有组织学或细胞学确诊的难治性实体肿瘤或不可切除GIST患者，但仅GIST患者入组。

　　剂量扩展部分：

　　招募具有一个或多个可测量靶病变的不可切除GIST患者，依据RECIST 1.1标准。

　　分为三组：

　　组别1：疾病进展，之前接受依马替尼和一种或多种其他激酶抑制剂治疗且无已知D842V突变的患者。

　　组别2：患有PDGFRA D842V突变的胃肠道间质瘤患者(突变由局部或中央评估在存档组织样本、新的肿瘤活检或在avapritinib治疗之前获得的循环肿瘤DNA上识别)，无论之前接受了何种治疗。

　　组别3：仅接受过依马替尼且无已知D842V突变的患者。

　　研究设计细节

　　剂量递增：

　　起始剂量为口服阿伐替尼30 mg，每日1次，连续28天周期内每日递增剂量水平，直至确定最大耐受剂量(MTD)或推荐的2期剂量(RP2D)。

　　允许患者在完成至少两个周期治疗且无3级或更严重毒性后，剂量递增至审查过的剂量，但不超过MTD。

　　剂量下调后不允许继续增加。

　　剂量扩展：

　　以MTD(初始为400mg，后调整为300mg)作为起始剂量。

　　患者接受至少一个28天周期的每日口服阿伐替尼，无最长治疗时间限制。

　　剔除标准与疗效评估

　　治疗持续至因毒性、不依从性、撤回同意、医生决定、疾病进展、死亡或研究结束而被排除。

　　疗效评估采用modified RECIST 1.1标准，毒性反应评估遵循阿伐替尼相关毒性剂量调整指南。

　　终点事件

　　剂量递增部分：

　　确定MTD和RP2D。

　　评估安全性。

　　剂量扩展部分：

　　评估总体反应率(ORR)，通过中央放射学审查按照mRECIST 1.1标准定义的患者部分或完全反应比例。

　　评估阿伐替尼的总体安全性概况。

　　次要终点包括临床获益率、反应持续时间、无进展生存期和总生存期。

　　统计分析

　　剂量递增人群用于确定MTD，定义为6例患者中不超过1例剂量限制性毒性的最高剂量水平。

　　安全人群包括所有参与剂量递增和剂量扩展部分的患者。

　　使用描述性统计总结安全性结果，按剂量水平报告。

　　D842V人群评估抗肿瘤活性，包括至少有一个靶病变和至少一个基线后放射学疾病评估的患者。

　　剂量扩展部分，通过样本量计算检验总反应率的假设，使用Kaplan-Meier方法估计反应持续时间、无进展生存期和总生存期，并提供95%置信区间。

　　所有统计分析均使用SAS 9.3或更高版本完成。

　　通过这项研究，我们期待阿伐替尼能为不可切除或转移性PDGFRA D842V突变胃肠道间质瘤患者带来新的治疗希望和更长的生存期。