尼洛替尼（Tasigna，达希纳）：费城染色体阳性CML患者的希望之药

　　在慢性髓性白血病(CML)的治疗领域，尼洛替尼(通用名：Nilotinib，商品名：Tasigna，别名：达希纳)宛如一颗璀璨的明星，为众多患者带来了新的治疗选择和生存希望。

　　一、药品基本信息

　　名称与剂型

　　尼洛替尼有多种称呼，通用名为尼洛替尼，商品名是Tasigna，别名达希纳。它以胶囊剂的形式呈现，内容物为白色至黄色粉末，生产厂家是瑞士诺华，有效期为24个月。

　　贮存方法

　　为了保持尼洛替尼的药效，需要将其在30℃以下的环境中保存。

　　二、作用机制：精准打击癌细胞

　　BCR - ABL激酶抑制

　　尼洛替尼是一种高效的BCR - ABL激酶抑制剂。它能够精准地结合并稳定ABL蛋白激酶位点的非活性构象。在体外实验中，它可以有效抑制BCR - ABL激酶介导的鼠科白血病细胞系的增殖，以及来源于Ph+CML患者的细胞系增殖。在检测的33个突变中，尼洛替尼能克服32个BCR - ABL激酶突变造成的伊马替尼耐药。基于这种强大的生物化学活性，它能选择性抑制所有CML患者的BCR - ABL细胞系以及费城染色体阳性原代白血病细胞的增生，并诱导细胞凋亡。

　　此外，尼洛替尼还能抑制多种激酶的自磷酸化，如Bcr - Abl(20 - 60nM)、PDGFR(69nM)和c - Kit(210nM)。在鼠科BCR - ABL异种移植物模型中，它可以减少肿瘤体积;在CML鼠科模型中，作为单药治疗可降低肿瘤负荷，并延长口服给药后的生存期。

　　对蛋白激酶的影响

　　在推荐的CML治疗剂量条件下口服给药后所达到的浓度范围内，尼洛替尼对PDGF、Kit、CSF - 1R、DDR及Ephrin受体激酶有抑制作用。而且，它对大多数其他检测的蛋白激酶的影响很小或没有影响，包括Src，这使得其治疗更具针对性。

　　三、显著疗效与安全保障

　　体外研究验证

　　体外研究表明，尼洛替尼能够选择性抑制bcr - aLl自磷酸化，降低野生型bcr - aLl和格列卫耐药突变细胞的增殖和发育能力。

　　临床治疗效果

　　对于大多数晚期CML患者，采用达希纳(尼洛替尼)治疗都取得了良好的效果。在加速期患者中，总体血液学反应率(白细胞计数正常化)为72%，细胞遗传学反应率(Ph染色体减少或消失)为48%;在急变期患者中，这两种反应率分别为39%和27%。Ⅱ期临床研究还显示，达希纳对46%的具有格列卫抗药性的病人有效，且副作用更小，通常不会出现使用格列卫治疗时常见的液体潴留、体表水肿、体重增加等毒性反应。

　　不良反应可控

　　研究人员认为，达希纳在总体上可以被很好地耐受。其常见的不良事件包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。而且，使用达希纳通常不会出现格列卫治疗时常见的毒性反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。不过，它也可能出现一些不良反应，主要毒性是骨髓抑制，还可能观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛、外周水肿、胸膜和心包积液、水潴留和心衰、胃肠道出血、中枢神经系统出血和QTc间期>500毫秒等情况，其他不良反应可参见产品说明书。

　　四、明确适应症与用法用量

　　适应症

　　尼洛替尼主要用于对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期或加速期成人患者。

　　用法用量

　　推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。只要患者持续受益，达希纳治疗应持续进行。

　　服用时，胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，也不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗，小心不要吸入胶囊中的任何粉末(比如胶囊损坏)，也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部;如果眼睛接触了药粉，用水冲洗;如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。

　　剂量调整

　　剂量调整需要根据心电图和血液学指标等情况进行。如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用达希纳，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况;如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复达希纳先前的剂量;如果2周后，QTcF在450 - 480毫秒之间，则应降低达希纳剂量至每日1次400mg;如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用达希纳。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。

　　如果出现血液学毒性(加速期：ANC<0.5×10⁹/升或血小板<10×10⁹/升;慢性期：ANC<1.0×10⁹/升或血小板<50×10⁹/升)，应暂停用药，直到ANC>1.0×10⁹/升或血小板>20×10⁹/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×10⁹/升或血小板>50×10⁹/升，才可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低达希纳剂量，每日服用1次，每次400mg。

　　如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药;一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。

　　如果出现3 - 4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药，应每月监测血清脂肪酶。如果出现3 - 4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药，应每月监测胆红素和转氨酶。

　　特殊剂量推荐

　　儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

　　老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

　　肾功能不全患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究，但达希纳及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低，对这类患者不需要进行剂量调整。

　　肝功能不全患者：没有在肝功能不全的患者中对达希纳进行过研究，所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐达希纳治疗。

　　五、禁忌与注意事项：确保用药安全

　　禁忌

　　对尼洛替尼活性物质或任何赋形剂成份过敏者，以及伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

　　注意事项

　　骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。

　　QT间期延长：本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。

　　六、药物相互作用：合理用药的关键

　　应避免使用CYP3A4强诱导剂或延长心脏QT间期的药物。尼洛替尼经肝脏中的CYP3A4代谢，也是多重药物外排泵P - 糖蛋白(Pgp)的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，其生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂)同时使用。

　　尼洛替尼为费城染色体阳性CML患者提供了一种有效的治疗选择，但在使用过程中，患者需要严格遵循医嘱，注意各种禁忌、不良反应和药物相互作用等情况，以确保治疗的安全和有效。