BRAF V600E靶向药比美替尼（Binimetini、Mektovi）全解析：功效、用法、副作用及应对策略

　　在癌症治疗领域，针对特定基因突变的靶向药物为患者带来了新的希望。比美替尼(Binimetini、Mektovi)作为一款由法国Pierre Fabre公司生产的抗癌药物，在治疗特定基因突变的癌症方面发挥着重要作用。一帮医将详细介绍比美替尼的作用功效、用药方法、可能出现的副作用以及相应的应对策略。

　　一、比美替尼的作用功效

　　比美替尼常与恩考芬尼(encorafenib)联合使用，针对不同基因突变的癌症患者提供治疗选择。

　　BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤：对于经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的检测方法确诊为BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，比美替尼联合恩考芬尼的方案是一种有效的治疗手段。

　　BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)：同样，对于经FDA批准的检测方法确诊为BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌成人患者，该联合方案也为他们带来了新的治疗希望。

　　二、比美替尼的用法用量

　　推荐剂量与给药方式

　　比美替尼的推荐剂量为每日口服两次，每次45mg，两次给药间隔约12小时，且需与恩考芬尼联合用药。治疗应持续进行，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。关于恩考芬尼的推荐剂量，可参考其处方资料。比美替尼的服用不受食物影响，既可与食物同服，也可空腹服用。若某次漏服比美替尼，且距离下一次服药时间不足6小时，则无需补服该次漏服剂量。若服用比美替尼后发生呕吐，也无需额外补服剂量，按原计划继续服用下一次既定剂量即可。

　　针对不良反应的剂量调整

　　若恩考芬尼被永久停用，应同时永久停用比美替尼。对于中度肝功能损害(总胆红素>1.5倍且≤3倍正常上限，天冬氨酸氨基转移酶(AST)为任意水平)或重度肝功能损害(总胆红素>3倍正常上限，AST为任意水平)的患者，比美替尼的推荐剂量需调整为每日口服两次，每次30mg。

　　三、比美替尼的不良反应

　　黑色素瘤患者

　　比美替尼与恩考芬尼联合使用时，在黑色素瘤患者中，最常见的不良反应(发生率≥25%)包括疲劳、恶心、腹泻、呕吐和腹痛。

　　非小细胞肺癌(NSCLC)患者

　　对于非小细胞肺癌患者，比美替尼与恩考芬尼联合使用时，最常见的不良反应(发生率≥25%)包括疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、呕吐、腹痛、视力损害、便秘、呼吸困难、皮疹和咳嗽。

　　四、比美替尼的禁忌症

　　目前，比美替尼的禁忌症尚不明确。

　　五、比美替尼的注意事项

　　新发性恶性肿瘤

　　比美替尼与恩考芬尼联用时，可能引发新发性恶性肿瘤，包括皮肤恶性肿瘤和非皮肤恶性肿瘤。因此，在治疗开始前、治疗期间及停药后，均需密切监测患者是否出现新的恶性肿瘤。

　　心肌病

　　有患者报告，比美替尼与恩考芬尼联用时可能发生心肌病，表现为左心室功能障碍，可伴随有症状或无症状的射血分数下降。在治疗开始前、治疗1个月后，此后每2 - 3个月，需通过超声心动图或MUGA扫描评估患者射血分数。对于基线射血分数低于50%或低于机构正常下限的患者，比美替尼联合恩考芬尼治疗的安全性尚未确立。有心血管风险因素的患者接受比美替尼治疗时，应密切监测。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　静脉血栓栓塞

　　在COLUMBUS研究中，接受比美替尼联合恩考芬尼治疗的患者中，6%发生静脉血栓栓塞(VTE)，其中3.1%的患者发生肺栓塞。在PHAROS研究中，接受该联合治疗的患者中，7%发生静脉血栓栓塞，其中1%的患者发生肺栓塞。同样，根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　眼部毒性

　　浆液性视网膜病变：在PHAROS研究中，接受比美替尼联合恩考芬尼治疗的患者中，2%发生浆液性视网膜病变(视网膜脱离)，但无失明病例。无患者因浆液性视网膜病变永久停用比美替尼，1%的患者需暂停用药。每次复诊时需评估患者是否出现视觉症状，定期进行眼科检查。若出现新发或加重的视觉障碍，或需随访新发或持续存在的眼部异常时，也应进行眼科检查。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　视网膜静脉阻塞：视网膜静脉阻塞(RVO)是已知的MEK抑制剂类药物相关不良反应，比美替尼与恩考芬尼联用时可能发生。在接受比美替尼联合恩考芬尼治疗的BRAF突变阳性黑色素瘤患者(n = 690)中，1例患者(0.1%)发生视网膜静脉阻塞。对于有视网膜静脉阻塞病史，或存在视网膜静脉阻塞当前风险因素(包括未控制的青光眼、高黏滞血症病史或高凝综合征病史)的患者，比美替尼的安全性尚未确立。若患者报告急性视力丧失或其他视觉障碍，需在24小时内进行眼科评估。经确诊发生视网膜静脉阻塞的患者，应永久停用比美替尼。

　　葡萄膜炎：同样需要每次复诊时评估患者是否出现视觉症状，定期进行眼科检查。若出现新发或加重的视觉障碍，或需随访新发或持续存在的眼部异常时，也应进行眼科检查。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　间质性肺病

　　在接受比美替尼联合恩考芬尼治疗的BRAF突变阳性黑色素瘤患者(n = 690)中，2例患者(0.3%)发生间质性肺病(ILD)，包括肺炎;在PHAROS研究中，接受该联合治疗的患者中，1例患者(1%)发生肺炎。若患者出现新发或进展性、原因不明的肺部症状或异常表现，需评估是否为间质性肺病。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　肝毒性

　　比美替尼与恩考芬尼联用时可能发生肝毒性。在治疗开始前、治疗期间每月，以及根据临床需要，需监测患者肝功能实验室指标。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　横纹肌溶解症

　　比美替尼与恩考芬尼联用时可能发生横纹肌溶解症。在治疗开始前、治疗期间定期，以及根据临床需要，需监测患者肌酸磷酸激酶(CPK)和肌酐水平。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　出血

　　比美替尼与恩考芬尼联用时可能发生出血。根据不良反应的严重程度，可暂停用药、降低剂量或永久停药。

　　胚胎 - 胎儿毒性

　　根据动物研究结果及其作用机制，孕妇使用比美替尼可能对胎儿造成伤害。孕期家兔在器官形成期接受比美替尼给药，当剂量产生的暴露量约为人类推荐临床剂量(45mg每日两次)暴露量的5倍及以上时，药物具有胚胎毒性和致流产作用。因此，建议孕妇及有生殖潜力的女性了解本品对胎儿的潜在风险;建议有生殖潜力的女性在比美替尼治疗期间及末次给药后30天内，使用有效的避孕措施。

　　联合治疗相关风险

　　比美替尼获批与恩考芬尼联合使用。有关联合治疗的额外风险信息，可参考恩考芬尼的处方资料。

　　六、比美替尼特殊人群用药

　　孕妇

　　根据动物生殖研究结果及其作用机制，孕妇使用比美替尼可能对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用比美替尼的临床数据。建议孕妇及有生殖潜力的女性了解本品对胎儿的潜在风险。

　　哺乳期妇女

　　目前尚无关于比美替尼或其活性代谢物是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响，以及对乳汁分泌影响的数据。由于比美替尼可能导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，建议女性在比美替尼治疗期间及末次给药后3天内不要进行母乳喂养。

　　有生殖潜力的女性和男性

　　在开始比美替尼治疗前，需确认有生殖潜力女性的妊娠状态。建议有生殖潜力的女性在比美替尼治疗期间及末次给药后30天内，使用有效的避孕措施。

　　儿科用药

　　比美替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

　　老年用药

　　老年患者与年轻患者相比，未观察到比美替尼联合恩考芬尼的安全性或有效性存在总体差异。

　　肝功能损害

　　中度或重度肝功能损害患者的比美替尼浓度可能升高。轻度肝功能损害(总胆红素>1倍且≤1.5倍正常上限[ULN]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]任意水平;或总胆红素≤ULN，AST>ULN)无需调整比美替尼剂量。中度肝功能损害(总胆红素>1.5倍且≤3倍ULN，AST任意水平)或重度肝功能损害(总胆红素>3倍ULN，AST任意水平)患者需降低比美替尼剂量。

　　七、比美替尼药物相互作用与过量

　　目前尚未观察到比美替尼存在具有临床意义的药物相互作用。由于比美替尼与血浆蛋白的结合率高达97%，血液透析对比美替尼药物过量的治疗可能无效。

　　八、比美替尼药代动力学

　　吸收

　　口服给药后，比美替尼的吸收量至少达到给药剂量的50%，血药浓度达峰时间(Tmax)中位数为1.6小时。

　　食物影响

　　在健康受试者中，单次服用45mg比美替尼(MEKTOVI)并同时摄入高脂高热量膳食(含约150千卡蛋白质热量、350千卡碳水化合物热量、500千卡脂肪热量)，对比美替尼的暴露量无影响。

　　分布

　　比美替尼与人血浆蛋白的结合率为97%，血药浓度与血浆药物浓度比值为0.72。比美替尼的表观分布容积几何均值(CV%)为92升(45%)。

　　消除

　　比美替尼的终末半衰期(t₁/₂)均值(CV%)为3.5小时(28.5%)，表观清除率(CL/F)均值(CV%)为20.2升/小时(24%)。

　　代谢

　　比美替尼的主要代谢途径为葡萄糖醛酸化，其中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)介导的代谢占比高达61%。其他代谢途径包括N - 脱烷基化、酰胺水解及侧链失去乙二醇。由细胞色素P450酶1A2(CYP1A2)和CYP2C19催化生成的活性代谢产物M3，其暴露量占比美替尼总暴露量的8.6%。健康受试者单次口服45mg放射性标记的比美替尼后，血浆中循环放射性物质的AUC中，约60%来自比美替尼原型药物。

　　排泄

　　健康受试者单次口服45mg放射性标记的比美替尼后，62%的给药剂量(其中32%为原型药物)通过粪便排出，31%的给药剂量(其中6.5%为原型药物)通过尿液排出。

　　比美替尼作为一种针对特定基因突变的靶向药物，在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌方面具有重要作用。但在使用过程中，患者和医生需充分了解其作用功效、用药方法、不良反应以及特殊人群用药等情况，以确保治疗的安全性和有效性。