脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤靶向药曲贝替定详细介绍： 适应症、用法用量、不良反应等

　　在癌症治疗领域，针对特定类型肿瘤的靶向药物不断涌现，为患者带来了新的希望。其中，曲贝替定(Trabectedin，别名他比特定、Yondelis)作为一种创新的靶向抗癌药物，备受关注。

　　一、曲贝替定基本信息

　　曲贝替定由西班牙Zeltia公司与美国强生公司旗下杨森公司携手研制。它主要用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌，在临床试验中，还展现出对白血病等其他类型癌症的潜在疗效。2015年10月23日，曲贝替定获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。不过，截至2025年2月，该药物尚未在国内正式上市，也未被纳入国内医保报销范围。

　　二、曲贝替定适应症

　　曲贝替定属于烷基化药物，适用于那些接受过含蒽环类药物方案治疗后，出现不可切除或转移性脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤的患者。

　　三、曲贝替定用法用量

　　推荐剂量

　　推荐剂量为1.5毫克/平方米，每隔21天(3周)通过中心静脉注射，注射时间超过24小时，直至疾病进展或出现无法接受的毒性反应。

　　预先用药

　　每次给药前30分钟，需静脉注射20毫克地塞米松。

　　不良反应剂量调整

　　出现以下情况需永久性终止使用曲贝替定：

　　持续性不良反应导致用药延迟超过3周。

　　以1.0毫克/平方米剂量给药后出现需减少剂量的不良反应，且患者肝功能正常;或以0.3毫克/平方米剂量给药时，患者有中度肝损伤。

　　严重肝功能障碍，具体表现为胆红素超过正常上限两倍，AST或ALT超过正常上限三倍，碱性磷酸酶在先前治疗周期中低于正常上限两倍。

　　先前有中度肝损害的患者，肝功能障碍加重。

　　出现毛细血管泄漏综合征。

　　发生横纹肌溶解。

　　出现3或4级心脏不良事件(AES)，提示心肌病，或患者低浓度低于正常下限。

　　四、曲贝替定不良反应

　　常见不良反应

　　最常见的不良反应包括恶心、疲劳、呕吐、便秘、食欲下降、腹泻、外周水肿、呼吸困难和头痛。

　　常见3 - 4级实验室异常

　　常见的3 - 4级实验室异常有中性粒细胞减少，ALT升高，血小板减少，贫血，AST升高，肌酸磷酸激酶升高。

　　五、曲贝替定禁忌症

　　已知对曲贝替定过敏的患者禁用。

　　六、曲贝替定注意事项

　　中性粒细胞脓毒症

　　治疗期间可能发生严重的、致命的中性粒细胞脓毒症，需监测中性粒细胞计数，当中性粒细胞计数<1500/mcl时要特别留意。

　　横纹肌溶解

　　横纹肌溶解有发生的可能，每次用药前需监测肌酸磷酸激酶(CPK)水平，若CPK超过正常上限的2.5倍，需暂停用药。

　　肝毒性

　　可能出现肝毒性，必要时需监测并延迟及/或减少剂量。

　　心肌病

　　严重和致命的心肌病可能发生，左室射血分数(LVTF)低于正常、先前累积的蒽环类药物剂量下限300毫克/平方米、年龄超过65岁或有心血管疾病史的患者，发生新的或恶化的心脏功能障碍的风险可能增加。出现低血压或心肌病症状时要及时处理。

　　毛细血管泄漏综合征

　　需警惕毛细血管泄漏综合征的发生。

　　胎儿毒性

　　曲贝替定会对胎儿造成伤害，用药前应告知患者胎儿的潜在危险，并建议采用有效的避孕措施。

　　七、曲贝替定特殊人群用药

　　怀孕

　　曲贝替定在妊娠期间给药会对胎儿造成伤害，且没有怀孕期间使用的相关数据，孕妇用药前需被告知胎儿的潜在危险。

　　哺乳

　　尚无关于人奶中是否含有曲贝替定、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议哺乳妇女在用药期间停止哺乳。

　　具有生殖潜能的男女

　　女性：启动用药计划前需核实具有生殖潜能的女性的怀孕状况，建议有生殖潜能的女性患者在最后一次服用曲贝替定后两个月内使用有效避孕方法。

　　男性：曲贝替定可能损害精子，导致可能的遗传和胎儿异常，建议有生育潜力的女性性伴侣的男性在最后一次服用曲贝替定后5个月内及之后使用有效避孕药具，因为该药物可能导致男性和女性生育率下降。

　　小儿使用

　　小儿病人的安全性和有效性尚未确定。

　　老年人使用

　　曲贝替定的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，无法确定他们对药物的反应是否与较年轻受试者不同。

　　肝损伤

　　中度(胆红素水平大于正常上限1.5至3倍，AST和ALT低于正常上限8倍)肝功能损害患者的肝功能暴露平均值(97%)高于正常患者(总胆红素为正常上限，AST和ALT为正常上限)，需减轻中度肝损伤患者的用药剂量。严重肝损伤的患者(胆红素水平超过正常上限的三倍，以及任何AST和ALT)不要服用曲贝替定。

　　肾损害

　　对于轻度[肌酐清除(CLCR)60 - 89毫升/分钟]或中度(30 - 59毫升/分钟)肾损害患者，建议不进行剂量调整。在严重肾损害或终末期肾疾病患者中，曲贝替定的药代动力学尚未得到评估。

　　八、曲贝替定药物相互作用

　　细胞色素Cyp3A抑制剂的作用

　　与强Cyp3A抑制剂(如口服酮康唑、伊曲康唑、波赛康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、印地那韦、洛匹那韦、利托那韦、波塞普瑞、奈非那韦、萨奎那韦、泰拉普列韦、尼法唑、康尼沃坦等)联合服用曲贝替定，可使曲贝替定的全身接触增加66%。避免使用强力Cyp3A抑制剂，若有强有力的Cyp3A短期抑制剂(不超过14天)必须使用，应在曲贝替定输注后1周服用，并在下一次曲贝替定输注前一天停止使用。

　　细胞色素Cyp3A诱导剂的影响

　　曲贝替定与利福平(一种强Cyp3A诱导剂)联合使用，会使曲贝替定的系统接触降低31%。避免使用强力Cyp3A诱导剂(如利福平、苯巴比妥等)。

　　九、曲贝替定药物过量

　　目前没有专门的解毒剂，血液透析也不能提高对曲贝替定的清除，因为曲贝替定对血浆蛋白(97%)有很高的约束力，且没有显著的肾排泄作用。

　　十、曲贝替定药代动力学

　　分布

　　曲贝替定的药代动力学特征是在输注结束时迅速下降，呈指数下降。人群药代动力学分析表明，曲贝替定的药代动力学是按剂量比例的(超过0.024 - 1.8毫克/平方米的剂量范围)，且曝光不受时间限制。每三周一次重复服用，均未观察到血浆中的曲贝替定积累。与10纳克/毫升至100纳克/毫升之间的浓度无关，曲贝替定与人类血浆蛋白的结合约为97%，小梁分布的稳定状态容量大于5000升。

　　消除

　　曲贝替定的估计平均(变异系数%)清除量为31.5升/小时(50%)，最终消除半衰期约为175小时。

　　代谢作用

　　Cyp3A是主要的CFP酶，负责曲贝替定的肝代谢。给人注射曲贝替定后，尿和粪便中大量代谢的未改变药物可忽略不计。

　　排泄

　　在实体肿瘤患者中，经过3小时或24小时的静脉注射，在24天内回收了总给药放射量的64%，其中58%在粪便中，6%在尿液中。

　　曲贝替定作为一种有潜力的靶向抗癌药物，为特定类型的癌症患者提供了新的治疗选择。但在使用过程中，患者和医生需密切关注其用药方法、不良反应及药物相互作用等情况，以确保治疗的安全性和有效性。