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    首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市

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    张馨予

    执业药师

    摘要:首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市

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    2022-11-30 16:24:06  发布

    索托拉西布的获批认证上市情况

    2021年5月,FDA加速批准索托拉西布上市,适用于KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗2022年1月,索托拉西布在欧盟获批上市,2022年4月,索托拉西布在日本获批上市。过去四十年,针对KRAS突变基因开发的药物研究均无功而返,一度被称为“史上最棘手靶点”。索托拉西布是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药,打开了历史性的缺口,给广大KRAS突变的患者带来了希望。

    首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市(图1)

    FDA批准索托拉西布上市

    KRAS基因和索托拉西布

    1.KRAS基因突变如何导致癌症发生

    KRAS是一种GTP结合蛋白,正常情况下,它像一个体内的信号“开关”,能在“开”“关”两种状态下顺滑地切换,分别和GDP/GTP蛋白结合,进而控制下游通路的激活/关闭。一旦发生了突变,开关就会一直处在“关闭”状态,倒向GTP那端,不断地激活下游RAF、MEK及ERK等靶点,这使细胞玩命般地增殖、分化、形成肿瘤理论上来讲,只需要设计小分子药物霸占GTP结合位点,就可以使KRAS停止激活。但是此基因表面极其光滑,只有一处能与GTP结合的点,再加上它和GTP蛋白如胶似漆地黏在一起,这使得靶向 GDP/GTP 结合位点非常具有挑战性 。

    首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市(图2)

    KRAS调控(图片来源Amgen官网)

    2.索托拉西布如何发挥药效

    KRAS基因的点突变主要有三种形式,分别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变和KRAS G12C突变,占比分别为41%、28%、14%。KRAS G12C是非小细胞肺癌中常见的点突变形式而索托拉西布正是针对这一突变的靶向药物。索托拉西布通过取代甘氨酸与kRAS G12C独特的半胱氨酸形成不可逆共价键,将蛋白质锁定在非活性GDP结合状态,阻断下游信号激活。

    索托拉西布的优势

    1.索托拉西布口服给药,方便快捷

    索托拉西布也是全球首款针对该突变的口服靶向药,口服药方便快捷,还能避免患者长期注射的不适感。推荐剂量为960mg(8片),每天一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果漏服超过当日服药时间6小时以上,请跳过该剂量。第二天服药仍按照原剂量服用,不要同时服用2剂来弥补错过的剂量。吞服整粒药片,不要咀嚼或压碎药片。

    首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市(图3)

    2.索托拉西布具有临床意义的抗癌活性

    索托拉西布在FDA的加速获批基于CodeBreaK 100的I/II期的研究结果,研究者对124名局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者使用索托拉西布治疗,结果显示客观缓解率为36%,其中58%的患者缓解持续时间为6个月或更长

    首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市(图4)

    CodeBreaK 100的I/II期临床研究

    索托拉西布在欧盟的获批是基于CodeBreaK 100的II期临床试验。在124例接受过化疗和/或免疫疗法、出现疾病进展的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,疗效显著。

    结果如下:

    客观缓解率为37.1%,这意味着近4成患者的肿瘤缩小了30%以上;

    疾病控制率为80.6%,80%受试患者均达到了床疾病稳定(肿瘤缩小没有达到30%,但也没有达到进展的程度)

    中位持续缓解时间为11.1个月,非小细胞肺癌患者处于稳定或持续缓解的状态达到接近一年(缓解持续时间越长,患者最终的生存期越长);

    中位总生存期12.5个月,代表着半数患者活过了1年

    首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市(图5)

    CodeBreaK 100的II期临床试验

    3.安全可耐受

    患者都很关心药物副作用,毕竟副作用过大会严重影响生活质量。值得一提的是,索托拉西布的耐受性较好,主要的不良反应是腹泻、肌肉骨骼痛、恶心、疲劳感、肝毒性和咳嗽暂未发现4级以上的不良反应,因此患者和家属大可以放心

    索托拉西布的其他试验

    在一项 1 期、多中心、开放标签试验中(编号:NIHMS1632163),索托拉西布在经过大量预处理的KRAS p.G12C 突变实体瘤患者中显示出有前途的抗癌活性。该研究的主要负责人员David S Hong博士还表示,他认为未来还可以研究索托拉西布与其他药物(例如化疗或靶向药)的联合方案,以提高疗效,造福更多患者。

    首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市(图6)

    此试验的主要研究人员:David S Hong 医学博士 德克萨斯大学 安德森癌症中心癌症治疗学系副主席

    一项扩大索托拉西布癌种应用范围的试验(编号:NCT04667234)11月15日刚刚在试验平台注册。

    一项索托拉西布联合化疗二线治疗胰腺癌的试验(编号:NCT05251038)尚在进行中,预计2025年完成。

    一项VIC-1911(新一代高选择性口服Aurora A激酶小分子抑制剂) 单药联合索托拉西布治疗 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌的研究(编号:NCT05374538)正准备招募患者,预计2025年11月完成。

    索托拉西布的注意事项

    1.肝毒性:开始用药后的前三个月,每3周监测一次肝功能,然后每月监测一次,对出现转氨酶或胆红素升高的患者要更频繁地进行监测。根据不良反应的严重程度,暂停、减少剂量或永久停用此药。

    2.间质性肺病(ILD)/肺炎:监测新的或恶化的肺部症状。对于疑似ILD/肺炎,既可停用此药,如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因,则永久停用。

    3.患者使用索托拉西布治疗时,需要注意以上注意事项,避免发生危害。

    关于索托拉西布悬而未决的问题仍然存在,例如什么时候是使用索托拉西布治疗的最佳时机,例如索托拉西布是哪个KRAS突变癌种的最佳治疗选择。未来的试验仍需进一步阐明索托拉西布在新辅助、局部晚期和一线治疗中的有效性。总而言之,索托拉西布的上市对KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者来说是一个好消息。我们也希望未来能有越来越多针对KRAS突变的靶向药物上市,让更多KRAS突变的患者获益。

    注:本文为原创文章禁止转载,侵权必究!仅供医护人员内部讨论,具体用药指引请咨询主治医师
    2022-11-30 16:24:06  更新
  • 索托拉西布基本信息

    处方药 索托拉西布
    • 剂型:

      片剂

    • 规格:

      120mg*240片(美国版)|120mg*240片(德国版)|120mg*56片(孟加拉珠峰版)|120mg*56片(老挝卢修斯版)

    • 厂家:

      美国安进

    • 适应症:

      KRAS G12C突变是一种常见的肺癌驱动基因,约占非小细胞肺癌(NSCLC)患者的13%。 目前,已经有两种针对KRAS G12C突变的靶向药物获得美国FDA的批准,分别是索托拉西布(sotorasib)和阿达格拉西布(adagrasib)。