首款针对KRAS突变的靶向药物索托拉西布多国获批上市

索托拉西布的获批认证上市情况

2021年5月，FDA加速批准索托拉西布上市，适用于KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。2022年1月，索托拉西布在欧盟获批上市，2022年4月，索托拉西布在日本获批上市。过去四十年，针对KRAS突变基因开发的药物研究均无功而返，一度被称为“史上最棘手靶点”。索托拉西布是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药，打开了历史性的缺口，给广大KRAS突变的患者带来了希望。

FDA批准索托拉西布上市

KRAS基因和索托拉西布

1.KRAS基因突变如何导致癌症发生

KRAS是一种GTP结合蛋白，正常情况下，它像一个体内的信号“开关”，能在“开”“关”两种状态下顺滑地切换，分别和GDP/GTP蛋白结合，进而控制下游通路的激活/关闭。一旦发生了突变，开关就会一直处在“关闭”状态，倒向GTP那端，不断地激活下游RAF、MEK及ERK等靶点，这使细胞玩命般地增殖、分化、形成肿瘤。理论上来讲，只需要设计小分子药物霸占GTP结合位点，就可以使KRAS停止激活。但是此基因表面极其光滑，只有一处能与GTP结合的点，再加上它和GTP蛋白如胶似漆地黏在一起，这使得靶向 GDP/GTP 结合位点非常具有挑战性 。

KRAS调控（图片来源Amgen官网）

2.索托拉西布如何发挥药效

KRAS基因的点突变主要有三种形式，分别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变和KRAS G12C突变，占比分别为41%、28%、14%。KRAS G12C是非小细胞肺癌中常见的点突变形式，而索托拉西布正是针对这一突变的靶向药物。索托拉西布通过取代甘氨酸与kRAS G12C独特的半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白质锁定在非活性GDP结合状态，阻断下游信号激活。

索托拉西布的优势

1.索托拉西布口服给药，方便快捷

索托拉西布也是全球首款针对该突变的口服靶向药，口服药方便快捷,还能避免患者长期注射的不适感。推荐剂量为960mg（8片），每天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。如果漏服超过当日服药时间6小时以上，请跳过该剂量。第二天服药仍按照原剂量服用，不要同时服用2剂来弥补错过的剂量。吞服整粒药片，不要咀嚼或压碎药片。

2.索托拉西布具有临床意义的抗癌活性

索托拉西布在FDA的加速获批基于CodeBreaK 100的I/II期的研究结果，研究者对124名局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者使用索托拉西布治疗，结果显示客观缓解率为36%，其中58%的患者缓解持续时间为6个月或更长。

CodeBreaK 100的I/II期临床研究

索托拉西布在欧盟的获批是基于CodeBreaK 100的II期临床试验。在124例接受过化疗和/或免疫疗法、出现疾病进展的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，疗效显著。

结果如下：

客观缓解率为37.1%，这意味着近4成患者的肿瘤缩小了30%以上；

疾病控制率为80.6%，80%受试患者均达到了临床疾病稳定(肿瘤缩小没有达到30%，但也没有达到进展的程度）

中位持续缓解时间为11.1个月，非小细胞肺癌患者处于稳定或持续缓解的状态达到接近一年（缓解持续时间越长，患者最终的生存期越长）；

中位总生存期12.5个月，代表着半数患者活过了1年。

CodeBreaK 100的II期临床试验

3.安全可耐受

患者都很关心药物副作用，毕竟副作用过大会严重影响生活质量。值得一提的是，索托拉西布的耐受性较好，主要的不良反应是腹泻、肌肉骨骼痛、恶心、疲劳感、肝毒性和咳嗽。暂未发现4级以上的不良反应，因此患者和家属大可以放心。

索托拉西布的其他试验

在一项 1 期、多中心、开放标签试验中（编号：NIHMS1632163），索托拉西布在经过大量预处理的KRAS p.G12C 突变实体瘤患者中显示出有前途的抗癌活性。该研究的主要负责人员David S Hong博士还表示，他认为未来还可以研究索托拉西布与其他药物(例如化疗或靶向药)的联合方案，以提高疗效，造福更多患者。

此试验的主要研究人员：David S Hong 医学博士 德克萨斯大学 安德森癌症中心癌症治疗学系副主席

一项扩大索托拉西布癌种应用范围的试验（编号：NCT04667234）11月15日刚刚在试验平台注册。

一项索托拉西布联合化疗二线治疗胰腺癌的试验（编号：NCT05251038）尚在进行中，预计2025年完成。

一项VIC-1911（新一代高选择性口服Aurora A激酶小分子抑制剂） 单药联合索托拉西布治疗 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌的研究（编号：NCT05374538）正准备招募患者，预计2025年11月完成。

索托拉西布的注意事项

1.肝毒性:开始用药后的前三个月，每3周监测一次肝功能，然后每月监测一次，对出现转氨酶或胆红素升高的患者要更频繁地进行监测。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用此药。

2.间质性肺病(ILD)/肺炎:监测新的或恶化的肺部症状。对于疑似ILD/肺炎，既可停用此药，如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用。

3.患者使用索托拉西布治疗时，需要注意以上注意事项，避免发生危害。

关于索托拉西布悬而未决的问题仍然存在，例如什么时候是使用索托拉西布治疗的最佳时机，例如索托拉西布是哪个KRAS突变癌种的最佳治疗选择。未来的试验仍需进一步阐明索托拉西布在新辅助、局部晚期和一线治疗中的有效性。总而言之，索托拉西布的上市对KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者来说是一个好消息。我们也希望未来能有越来越多针对KRAS突变的靶向药物上市，让更多KRAS突变的患者获益。