伊马替尼抑制cKit治疗重度难治性哮喘新发现

重度难治性哮喘

重度哮喘急性发作可能会导致呼吸衰竭，难治性哮喘可能并发慢阻肺，慢性肺源性心脏病等，这些都会危及生命。重度哮喘患者常年使用糖皮质激素类药物（如地步奈德混悬液，泼尼松等）进行抗炎，减轻支气管黏膜的充血，水肿和炎性渗出（哮喘发病机理）。

重度难治性哮喘患者气道中存在过量肥大细胞。肥大细胞脱颗粒释放胞内组胺和炎性物质导致哮喘发生，糖皮质激素能减缓肥大细胞释放过程，但对肥大细胞增生没有抑制作用。伊马替尼治疗肥大细胞增生症，对肥大细胞异常生长有抑制作用。

伊马替尼治疗重度难治性哮喘患者的试验

试验背景

尽管接受了类固醇或等效药物治疗，重症哮喘患者控制仍然很差，气道中仍有肥大细胞。肥大细胞与哮喘病理生物学相关，且对皮质类固醇作用有抵抗性。^（1）干细胞因子（SCF）又名肥大细胞生长因子，对肥大细胞稳态和上调至关重要，伊马替尼是特异性酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 cKit (Kit)，即肥大细胞上 SCF（干细胞因子） 的受体。^（2）因此设计试验来观察服用伊马替尼对重度难治性哮喘患者的影响。

试验设计

美国Brigham and Women's医院设计了一项随机、双盲、安慰剂对照、为期 24 周的试验，试验对象为尽管接受了高剂量的标准哮喘治疗或接受了全身性皮质类固醇或等效药物治疗但仍存在气道高反应性的严重哮喘控制不佳的患者。 患者于2010 年 11 月至 2014 年 12 月在七个学术医疗中心招募，共176名，经过磨合排除不符合纳入标准的，最终确定62人。

受试者被随机分配为两组，一组接受伊马替尼治疗，在治疗的前两周以每天 200 毫克（两个 100 毫克薄膜包衣片）的口服剂量开始。如果治疗耐受性良好，变为每天 400 mg （四个 100 mg 薄膜包衣片）。一组接受安慰剂治疗。

图为美国卫生局临床试验数据库有关分组给药情况截图

试验结果：伊马替尼治疗重度难治性哮喘有效

晨峰呼气流量测量和晚峰呼气流量测量

呼气峰流量变化越大代表肺部支气管通气功能越好，哮喘越不易发作。呼气峰值流量是指用力呼气时的最高流量，主要用于哮喘的诊断和病情检测。图片对比可知，经过6个月的治疗后，早晨呼气峰流量的变化 (L/s)中，服用伊马替尼的实验组大于对照组（7.3＞-6.4），晚间呼气峰流量的变化 (L/s)中，服用伊马替尼的实验组＞对照组（8.3＞-8.2）。

图为美国卫生局临床试验数据库有关晨间呼气峰流量变化

图为美国卫生局临床实验数据库晚间呼气峰流量变化

支气管平滑肌类胰蛋白酶阳性肥大细胞数：服用伊马替尼的实验组好于对照组

伊马替尼主要抑制肥大细胞异常增生。由下图可知，经过6个月的治疗，支气管平滑肌类胰蛋白酶阳性肥大细胞数减少数目中，服用伊马替尼的实验组肥大细胞减少数明显大于对照组（102.7＞79.2）。

图为美国卫生局临床试验数据库有关肥大细胞减少的有关截图

血清中总类胰蛋白酶变化：服用伊马替尼的实验组好于对照组

类胰蛋白酶在支气管哮喘中起重要作用，血液中类胰蛋白酶含量越低，支气管哮喘情况越好。类胰蛋白酶高度选择性表达于肥大细胞，通过裂解一些关键蛋白，活化具有广泛特异性的蛋白酶，刺激细胞反应，导致气道高反应，慢性气道炎症等。^（3）由下图可以看出，在治疗开始6个月后，血清中总胰蛋白酶含量变化中，服用伊马替尼的实验组胰蛋白酶含量明显低于对照组。

图为美国国家医学图书管官网有关截图  红线为伊马替尼   蓝线为安慰剂

伊马替尼的其他获批适应症

1、用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病;

2、用于治疗恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

3、用于治疗成人的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

4、用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

5、用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

6、用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816Vc-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者

7、用于治疗隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

8、用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。

9、联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph＋ALL）的儿童患者。