IDH1突变急性髓性白血病靶向新药：艾伏尼布（Ivosidenib、Tibsovo、拓舒沃）全解析

　　在急性髓性白血病的治疗领域，一款针对IDH1突变的新型靶向药——艾伏尼布(Ivosidenib、Tibsovo、拓舒沃)引起了广泛关注。它作为中国首个获批的异柠檬酸脱氢酶 - 1(IDH1)突变靶向抑制剂，于2022年经国家药品监督管理局批准上市，为众多患者带来了新的希望。

　　一、作用机制与疗效

　　艾伏尼布主要用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者。其作用原理是通过抑制突变的IDH1酶活性，有效降低致癌代谢物2 - 羟基戊二酸(2 - HG)的水平，进而诱导白血病细胞分化和凋亡。尽管目前该药尚未纳入医保，但在临床应用中，它已展现出能够显著延长患者生存期的显著疗效。而且，口服给药的便捷方式，大大提高了患者的治疗依从性。

　　二、适应症范围

　　(一)新诊断的急性髓系白血病

　　艾伏尼布可与阿扎胞苷联合使用，或作为单药疗法，用于治疗经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的检测方法检测出具有敏感IDH1突变的新诊断急性髓系白血病(AML)成年患者。这些患者需满足年龄在75岁及以上，或存在共病而无法接受强化诱导化疗的条件。

　　(二)复发或难治性急性髓系白血病

　　适用于治疗经FDA批准的检测方法检测出具有敏感IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病(AML)成年患者。

　　(三)复发或难治性骨髓增生异常综合征

　　可用于治疗经FDA批准的检测方法检测出具有敏感IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)成年患者。

　　(四)局部晚期或转移性胆管癌

　　针对经FDA批准的检测方法检测出具有IDH1突变、先前已接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌成年患者，艾伏尼布也是一种有效的治疗选择。

　　三、艾伏尼布用法用量指南

　　(一)常规剂量

　　艾伏尼布的推荐剂量为每日口服一次，每次500mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

　　(二)特殊情况用药

　　对于患有AML或MDS且未出现疾病进展或无法耐受毒性的患者，应持续服用艾伏尼布至少6个月，以便医生观察临床反应。

　　(三)服药方式与时间

　　艾伏尼布可与食物同服或空腹服用，但请勿在高脂餐后服用。同时，请勿掰开、碾碎或咀嚼艾伏尼布片剂，每天应在大致相同的时间口服。

　　(四)特殊情况处理

　　呕吐：如果服用艾伏尼布后发生呕吐，请勿补服，等待至下一次预定服药时间再服用。

　　漏服：如果漏服或未在常规时间服用艾伏尼布，应尽快补服，且至少在下次预定服药时间前12小时服用。次日恢复正常服药时间表，请勿在12小时内服用2剂。

　　(五)联合用药方案(新诊断的AML)

　　在第1周期第1天开始服用艾伏尼布，并在每个28天周期的第1 - 7天(或第1 - 5天和第8 - 9天)，每天皮下或静脉注射阿扎胞苷75mg/m²。有关阿扎胞苷的更多给药信息，可参考其处方信息。

　　四、不良反应情况

　　(一)AML患者

　　最常见的不良反应包括实验室异常(≥25%)，如白细胞减少、腹泻、血红蛋白减少、血小板减少、葡萄糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、钾减少、恶心、呕吐、磷酸盐减少、食欲下降、钠减少、白细胞增多、镁减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、关节痛、呼吸困难、尿酸增加、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、心电图QT延长、分化综合征、钙减少、中性粒细胞减少和肌痛等。

　　(二)复发或难治性MDS患者

　　最常见的不良反应包括实验室异常(≥25%)，如肌酐增加、血红蛋白减少、关节痛、白蛋白减少、天冬氨酸氨基转移酶增加、疲劳、腹泻、咳嗽、钠减少、粘膜炎、食欲下降、肌痛、磷酸盐减少、瘙痒和皮疹等。

　　(三)胆管癌患者

　　最常见的不良反应(≥15%)包括疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹等。最常见的实验室异常(≥10%)为血红蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高。

　　五、禁忌症与注意事项

　　(一)禁忌症

　　目前尚不明确。

　　(二)注意事项

　　AML和MDS中的分化综合征：分化综合征与髓细胞的快速增殖和分化有关，可能危及生命甚至致命。接受艾伏尼布治疗的患者若出现非感染性白细胞增多、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺炎、心包积液、皮疹、液体超负荷、肿瘤溶解综合征和肌酐升高等症状，可能怀疑发生分化综合征。此时应开始静脉注射地塞米松，每12小时10mg(或等效剂量的其他口服或静脉用皮质类固醇)，并进行血流动力学监测，直至症状改善。如果同时观察到非感染性白细胞增多，应根据临床指征开始使用羟基脲或进行白细胞单采治疗。症状缓解后逐渐减少皮质类固醇和羟基脲的用量，且皮质类固醇的使用时间至少为3天。如果过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗，分化综合征的症状可能会复发。如果在开始使用皮质类固醇后，严重的体征和/或症状持续超过48小时，应中断艾伏尼布的使用，直至体征和症状不再严重。

　　QTc间期延长：接受艾伏尼布治疗的患者可能会出现QT(QTc)间期延长和室性心律失常。艾伏尼布与已知可延长QTc间期的药物(如抗心律失常药物、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药、5 - HT3受体拮抗剂)以及CYP3A4抑制剂联合使用，可能会增加QTc间期延长的风险。应进行心电图(ECG)和电解质监测。对于患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知可延长QTc间期药物的患者，可能需要更频繁地进行监测。如果QTc增加至大于480毫秒且小于500毫秒，应中断艾伏尼布的使用。如果QTc增加至大于500毫秒，应中断使用并降低艾伏尼布的剂量。如果患者出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状，则应永久停用艾伏尼布。

　　吉兰 - 巴雷综合征：接受艾伏尼布治疗的患者可能会发生吉兰 - 巴雷综合征。在研究AG120 - C - 001中，接受艾伏尼布治疗的患者中有0.8%(2/265)发生了该综合征。应监测服用艾伏尼布的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。确诊为吉兰 - 巴雷综合征的患者应永久停用艾伏尼布。

　　六、特殊人群用药

　　(一)孕妇

　　基于动物胚胎 - 胎儿毒性研究，孕妇服用艾伏尼布可能会对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用艾伏尼布的数据，无法确定其与重大出生缺陷和流产相关的药物风险。在动物胚胎 - 胎儿毒性研究中，在器官形成期给怀孕的大鼠和兔子口服艾伏尼布，当暴露量达到基于人体推荐剂量下的曲线下面积(AUC)的稳态临床暴露量的2倍时，会出现胚胎 - 胎儿死亡和生长发育改变。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服药期间怀孕，应告知患者胎儿可能面临的潜在风险。

　　(二)哺乳期

　　目前尚无关于艾伏尼布及其代谢产物是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。由于许多药物会随母乳排出，且母乳喂养的婴儿可能出现不良反应，建议女性在使用艾伏尼布治疗期间及最后一剂用药后1个月内不要进行母乳喂养。

　　(三)儿科用药

　　艾伏尼布在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

　　(四)老年用药

　　在急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的临床研究中，接受艾伏尼布治疗的304名患者中，75%年龄在65岁及以上，35%年龄在75岁及以上。在研究AG120 - C - 005中，接受艾伏尼布治疗的124名胆管癌患者中，37%年龄在65岁及以上，11%年龄在75岁及以上。65岁及以上患者与较年轻患者在疗效或安全性方面未观察到总体差异。

　　(五)肾功能损害

　　对于轻度或中度肾功能损害(估算肾小球滤过率(eGFR)≥30mL/min/1.73m²，采用肾脏病饮食改良公式(MDRD)估算)的患者，不建议调整起始剂量。艾伏尼布在严重肾功能损害(eGFR <30mL/min/1.73m²，MDRD)或需要透析的肾功能损害患者中的药代动力学和安全性未知。对于已有严重肾功能损害或需要透析的患者，在开始使用艾伏尼布治疗前，应考虑其风险和潜在益处。

　　(六)肝功能损害

　　对于轻度或中度(Child - Pugh A级或B级)肝功能损害患者，不建议调整起始剂量。艾伏尼布在严重肝功能损害(Child - Pugh C级)患者中的药代动力学和安全性未知。对于已有严重肝功能损害的患者，在开始使用艾伏尼布治疗前，应考虑其风险和潜在益处。

　　艾伏尼布作为一款新型的靶向药物，为IDH1突变相关的多种疾病患者提供了新的治疗选择。但在使用过程中，患者和医生都应充分了解其适应症、用法用量、不良反应以及特殊人群用药等信息，以确保治疗的安全和有效。