依西美坦（exemestane）

一次一片（25mg），一日一次，饭后口服。

轻度肝肾功能不全者不需调整给药剂量。

本品主要不良反应有：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、疼痛、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。

其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。

其他还有淋巴细胞计数下降、肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。

在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前10周内；由于不良反应在后期终止治疗者不常见（0.3%）。

1、运动员慎用。

2、本品不适用于内分泌状态为绝经前的女性。因此，如临床允许，应进行LH、FSH和雌二醇水平的检测以确定是否处于绝经后状态。也不应与含有雌激素的药物联合使用，此类药物将影响其药理作用。

3、有肝功能或肾功能损害的患者应慎用。

4、依西美坦片剂含有蔗糖，对于罕见糖耐量异常，葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足的遗传性疾病的患者，不应使用。

5、对于驾驶和机械操作的影响 ：有使用本品后发生困倦、嗜睡、衰弱、眩晕的报告。应提醒使用本品的患者，如果发生这些症状，其操作机器或驾车的体力和/或精神状态可能会受到影响。

　体外实验证据表明本品通过细胞色素P450(CYP)3A4和醛酮还原酶代谢，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在临床药代动力学研究中发现，采用酮康唑特异性抑制CYP3A4对依西美坦的药代动力学无显著影响。

　　在研究本品与利福平(强效CYP450诱导剂)相互作用的试验中，利福平剂量为每天600mg，依西美坦单次剂量为25mg，两者联用，依西美坦血药浓度-时间曲线下面积(AUC)减少了54%，最大血药浓度(Cmax)减少了41%。尽管尚未对这种相互作用的临床意义进行评估，但是与已知对CYP3A4有诱导作用的药物，如：利福平、抗惊厥药[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有贯叶连翘提取物[StJohn’sWort]的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露，可能会降低本品的疗效。因此建议同时接受有效的细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂的患者进行剂量调整(见【用法用量】和【药物相互作用】)。

　　依西美坦应慎与通过CYP3A4代谢且治疗窗窄的药物联合使用。尚无本品与其他抗癌药物联合使用的临床经验。不应将依西美坦与其他含雌激素的药物联合使用，这将会降低其药理作用。

　　药物过量

　　在依西美坦的临床研究中，女性健康志愿者单次给药剂量高达800mg，绝经后的晚期乳腺癌女性高达每日600mg，这些剂量均能很好耐受。尚不知依西美坦导致出现危及生命症状的单次剂量。在大鼠和犬的实验中，当单次口服剂量分别相当于人用推荐剂量的2000和4000倍时(按mg/m2计算)，可观察到动物死亡。没有针对药物过量的专用解药，应给予对症处理。应采用常规支持性治疗，包括对患者密切的生命体征监测和临床观察。

　　曾有1名男童(年龄不详)误服依西美坦片1片(25mg)，最初的体检正常，但1小时后血常规检测提示白细胞增多(白细胞25000/mm3，中性粒细胞90%)。4天后血常规检测正常，未给予任何治疗。

　　临床试验

　　以下信息主要来自国外进行的临床试验。

　　早期乳腺癌的辅助治疗

　　IES031是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦(25mg/天)对比他莫昔芬(20或30mg/天)治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他莫昔芬辅助治疗2-3年后疾病无进展的患者，随机给予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治疗，以完成共5年的内分泌治疗。

　　该研究的主要目的是评价无病生存期(DFS)，即比较绝经后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年后序贯依西美坦与继续使用他莫昔芬完成5年内分泌治疗的疗效。无病生存期(DFS)定义为患者随机入组到出现乳腺癌局部或远处复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间。

　　该研究的次要目的是比较两组的总生存期和长期耐受性。观察指标还包括出现对侧乳腺癌的时间和无远处复发时间。

　　在意向性治疗分析(ITT)中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后随机分为序贯依西美坦(25mg/天，N=2352)和继续接受他莫昔芬组(每天剂量与随机入组前相同，N=2372)。

　　经过约30个月(中位值)的治疗，随访约52个月(中位值)的结果显示：2-3年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦的患者与持续接受他莫昔芬辅助治疗的患者相比，序贯应用依西美坦的患者的无病生存率(DFS)提高，具有临床和统计学意义。分析显示与他莫昔芬相比，在研究观察期依西美坦降低了24%的乳腺癌复发风险(风险比=0.76，p=0.00015)。依西美坦相对于他莫昔芬的无病生存疗效获益更明显，与淋巴结情况或既往化疗无关。

　　依西美坦还显著降低了对侧乳腺癌发生的风险(风险比=0.57，p=0.04158)。

　　在所有研究人群中，观察到依西美坦组(222例死亡)比他莫昔芬组(262例死亡)的总生存有提高的趋势，风险比为0.85(log-rank检验：p=0.07362)，显示依西美坦组死亡风险降低了15%。在对事先设定的预后因素(如雌激素受体状态，淋巴结状态，既往化疗，激素替代治疗药物的使用和双膦酸盐药物的使用)进行校正后，观察到依西美坦组比他莫昔芬组死亡风险减低了23%(风险比为0.77;WaldChisquare检验：p=0.0069)，具有统计学意义。

　　对雌激素受体阳性或受体状态不明患者进行的进一步亚组分析显示，未经调整的死亡风险比为0.83(log-rank检验：p=0.04250)，显示本品可降低17%的死亡风险，具有临床和统计学意义。

　　关于骨的亚组研究分析结果表明，采用2-3年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦治疗，患者的骨密度出现中度降低。在总分析中，30个月的治疗过程中依西美坦组新发骨折的比例高于他莫昔芬组(分别为4.5%和3.3%，p=0.038)。

　　一项关于子宫内膜的亚组分析结果表明，接受依西美坦治疗2年后患者的子宫内膜厚度平均减少了33%，而他莫昔芬组则无明显变化。研究治疗开始时报告有子宫内膜增厚的患者，在采用依西美坦治疗后有54%的患者得到了逆转([5mm)。

　　中位随访87个月

　　在30个月的中位治疗期和87个月的中位随访期后的结果显示，相较于三苯氧胺连续治疗，三苯氧胺辅助治疗2至3年后序贯应用依西美坦治疗与DFS具有临床和统计学显著改善相关。分析显示，在观察研究期间依西美坦较三苯氧胺降低了16%的乳腺癌复发风险(风险比为0.84,p=0.002)。无论淋巴结状态或既往化疗状况如何，依西美坦在DFS方面的获益效应均超过三苯氧胺。

　　依西美坦亦显著延长无乳腺癌生存期(风险比为0.82,p=0.00263)，以及无远处复发生存期(风险比为0.85,p=0.02425)。依西美坦亦降低了对侧乳腺癌发生风险，但是该效应不具有统计学意义(风险比为0.74,p=0.12983)。在整体研究人群中，与三苯氧胺(420例死亡)相比，在依西美坦组(373例死亡)中观察到有改善总生存期的趋势，风险比为0.89(log-rank检验:p=0.08972)，这意味着依西美坦可降低11%死亡风险。而在雌激素受体阳性或状态未知的亚组患者中，未校正的总生存风险比为0.86(log-rank检验:p=0.04262)，意味着降低了14%死亡风险，具有临床和统计学意义。

　　在整体研究人群中，根据预先设定的预后因素(即：雌激素状态,淋巴结状态,既往化疗,应用HRT和应用双磷酸盐)进行校正时，依西美坦较三苯氧胺可降低18%的死亡风险，具有统计学意义(总生存风险比为0.82;WaldChisquare检验：p=0.0082)。

　　与仅接受三苯氧胺治疗的患者相比，依西美坦治疗患者的第二(非乳腺)原发癌发生率较低(5.6%vs.7.6%)。(参考：96-OEXE-031临床研究方案概要)。

　　关于骨的亚组研究结果显示，采用2-3年的三苯氧胺后序贯依西美坦2至3年在治疗期间增加了骨丢失(依西美坦组，36个月时BMD自基线百分比变化：-3.37[脊柱],-2.96[全髋部;以及三苯氧胺组：-1.29[脊柱]，-2.02[全髋部])。但在随访期末，治疗组之间BMD较基线改变的差异很小，但三苯氧胺组所有部位的BMD最终降低幅度略微大些(依西美坦组，治疗后24个月时BMD自基线百分比变化-2.17[脊柱],-3.06[全髋部]，以及三苯氧胺组：-3.44[脊柱],-4.15[全髋部])。

　　晚期乳腺癌的治疗

　　一项经同行审核的随机对照临床研究评价了依西美坦对晚期乳腺癌的疗效。试验比较了依西美坦(25mg/天)和标准甲地孕酮治疗经他莫昔芬辅助或一线治疗期间或之后出现疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者，结果表明依西美坦能延长生存期、肿瘤进展时间(TTP)、肿瘤治疗失败时间(TTF)。

　　在一项国际多中心随机双盲研究及2项多中心单组研究中，经他莫昔芬针对转移病灶或辅助治疗后疾病仍有进展的绝经后晚期乳腺癌妇女，给予依西美坦(25mg/天)。一些患者既往接受过细胞毒药物作为辅助治疗或针对转移病灶的治疗。

　　这三项研究的主要目的是评价客观缓解率(完全缓解[CR]和部分缓解[PR])。在对照研究中肿瘤进展时间和总生存期也作为评价指标。客观缓解率按照世界卫生组织(WHO)标准判定，在对照研究中提交到对患者治疗不知情的独立评审委员会评判。在对照研究中，769例患者随机接受依西美坦25mg/天治疗(N=366)或醋酸甲地孕酮每日4次每次40mg治疗(N=403)。。

　　对照研究中接受他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者的人口统计学特征和基线特征

　　对照研究中，依西美坦的客观缓解率与醋酸甲地孕酮组比较没有差异。在2项单组研究中，依西美坦的缓解率分别为23.4%和28.1%。

　　在对照研究中针对经他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺患者的疗效结果

　　在治疗组中极少出现死亡病例，因此无总生存期差异。在对照研究中肿瘤进展时间的Kaplan-Meier曲线见图1

　　药理毒理

　　1.药理

　　依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。通过抑制芳香化酶从而阻断患者体内雌激素的生成是一种有效的、选择性的治疗绝经后激素依赖型乳腺癌的方法。5mg的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达10-25mg时可最大程度(>90%)降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降98%。

　　依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。

　　因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清LH和FSH水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。

　　2.毒理研究

　　毒理学研究：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应(肝、肾或中枢神经系统)仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。

　　致突变性：在体外细菌(Ames实验)和哺乳动物细胞(V79中国仓鼠肺细胞)中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内(在小鼠骨髓中进行的微核实验)没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规DNA合成。

　　生殖毒性：与人体系统暴露量(应用25mg/天的依西美坦)相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。

　　致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第92周终止实验。小鼠2年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦(150和450mg/kg/天)在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦(450mg/kg/天)作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高63倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。

　　药代动力学

　　健康绝经后妇女口服本品后，依西美坦被迅速吸收。在达到血浆峰浓度后其浓度以多指数形式下降，平均终末半衰期约24小时。依西美坦在体内广泛分布，并主要通过代谢从体循环中清除。在单次(10mg至200mg)或多次(0.5mg至50mg)口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦25mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。

　　对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较，依西美坦在乳腺癌患者体内比在健康妇女体内吸收的更快，平均达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低45%，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均AUC(75.4ng·hr/mL)大约是健康妇女的2倍(41.4ng·hr/mL)。

　　吸收：在口服放射性标记的依西美坦后，至少42%的放射性物质由胃肠道吸收。依西美坦的血浆浓度在高脂肪早餐后大约增加40%。

　　分布：依西美坦广泛地分布于组织内。90%与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。

　　代谢和排泄：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似(1周内尿样中为42±3%，粪便中为42±6%)。经尿排泄的原形药低于给药剂量的1%。依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量10%。依西美坦代谢的第一步是氧化6位亚甲基和还原17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。1种代谢产物可能具有雄激素活性。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素P-450(CYP)3A4是参与依西美坦氧化的主要同功酶。

　　肾功能不全：依西美坦25mg单剂量口服给药后，中度或重度肾功能不全(肌酐清除率<35mL/min/1.73m2)的受试者AUC约比健康志愿者高3倍。尚未进行中度或重度肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。